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Antibióticos | Tetraciclinas


Introdução

A primeira tetraciclina (TTC) foi descoberta por Benjamin Duggar em 1945, a clortetraciclina. Um fármaco obtido como produto do processo fermentativo realizado pela bactéria Streptomyces aureofaciens. Sua ação antimicrobiana desencadeou uma frenesi entre os pesquisadores das décadas de 1950 a 1970, favorecendo assim, a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos bioativos, o que explica a grande expansão de antimicrobianos naturais e semissintéticos nos EUA nesse período.

A expansão da utilização das TTCs desacelerou após a década de 70, sendo retomada apenas na década de 90 com a produção de compostos semissintéticos análogos, as glicilciclinas. Esses compostos se tornaram importantes por serem ativos contra bactérias resistentes às primeiras TTCs.


Figura 1 - Fórmula estrutural química da tetraciclina. 

As TTCs possuem tal designação devido à sua estruturação química, sendo compostas por uma cadeia de quatro anéis típica. A cadeia possui, em diferentes pontos, radicais essenciais para a execução de sua atividade antibacteriana. Esses fármacos possuem ação de amplo espectro, um baixo custo de produção e uma baixa toxicidade, além de possibilitarem uma administração por via oral, com exceção da tigeciclina.

As demais TTCs como: a oxitetraciclina, doxiciclina e minociclina podem ser administradas tanto por via oral quanto parenteral. A clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina possuem má absorção, em especial quando administradas após a ingestão de alimentos. Essas características tornam as TTCs uma escolha favorável para uma antibioticoterapia. Contudo, contribuem para um uso indiscriminado que intensifica a seleção de linhagens resistentes.

Além do amplo espectro de ação contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, a tigeciclina e a minociclina são exemplos de antibióticos que podem ser utilizados no tratamento de MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina), enquanto os análogos da doxiciclina, por sua vez, são utilizados na quimioterapia do câncer, tendo em vista o efeito apoptótico promovido por esses fármacos.



Figura 2 - Fórmula estrutural química da doxiciclina. 

As TTCs antitumorais são fármacos quimicamente modificados que possuem a mesma estrutura básica das tetraciclinas, sem no entanto, apresentarem o radical dimetilamino na posição C4. A remoção desse radical elimina o efeito antibacteriano, mas potencializa o efeito secundário antitumoral, prevenindo assim, a angiogênese e a metástase.

Mecanismo de ação

As TTCs atuam na inibição dos ribossomos bacterianos, bloqueando o sítio aminoacil de ligação com os tRNAs. Esse bloqueio impede a translação da proteína bacteriana e, consequentemente, a síntese protéica. A ligação das TTCs ocorre na subunidade 30S dos ribossomos, sendo um processo reversível. Essa possibilidade de reversão explica o efeito bacteriostático dos fármacos.


Figura 3 - Mecanismo de ação da tetraciclina nos ribossomos.

Propriedades farmacológicas

Os principais representantes das TTCs em uso clínico atual são a doxiciclina e minociclina, pois apresentam boa absorção, mesmo com a ingestão de alimentos. Contudo, a absorção pode ser prejudicada se esses alimentos forem ricos em cálcio, magnésio e ferro. Como as TTCs são forte agentes quelantes, a administração desses íons deve ser feitas 2h antes ou depois da utilização do antibiótico.

A associação das TTCs com esses íons provoca a formação de compostos insolúveis, os quelatos. No caso dos íons cobre, por exemplo, a ligação do fármaco promove a associação com as moléculas de DNA, causando assim, a quebra da fita devido à intercalação.

A meia vida das TTCs pode ser classificada como de curta (6h-9h), média (12h) ou longa (15h ou mais) duração. Clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina são fármacos de curta duração. A demeclociclina possui ação de duração média, enquanto a doxiciclina, minociclina e tigeciclina possuem ação de duração longa.

A estruturação química desses fármacos possibilita a compreensão da sua atividade biológica. O efeito bacteriostático existente está diretamente relacionado à presença do radical dimetilamina na posição C4, bem como a ausência de grupamentos metila e hidroxila da posição C6. Observou-se que a manutenção do núcleo tetracíclico nas posições C7, C8 e C9, a conservação ceto-etanólica nas posições C11, C12 e C12a e, finalmente, a configuração alfa nas posições 4a e 12a são fundamentais para a função farmacológica das TTCs.

A tigeciclina, um semissintético da minociclina, possui um grupo N,N-dimetilglicilamido na posição C9 que lhe confere ótima atividade antibacteriana contra linhagens resistentes às primeiras TTCs. Desta forma, a substituição de radicais na posição C9 da minociclina favoreceu o desenvolvimento de novas TTCs.


Figura 4 - Relação entre estrutura e atividade das tetraciclinas.
(Fonte: Pereira-Maia et al, 2010).

As TTCs se acumuam nos ossos, fígado, baço, tumores e dentes, sofrem pouca biotransformação (35%) e são excretadas principalmente por via renal (70%), sendo também eliminadas por via biliar e fecal.

Indicações clínicas

As TTCs são utilizadas contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e anaeróbicas, sendo indicadas, por exemplo, para o tratamento de Actynomices sp.; Chlamydia sp.; Mycoplasma sp., Ureaplasma urealytcum, Coxiella burnettii, Borrelia sp., Leptospira sp., Treponema sp. e Clostridium sp. Alguns protozoários também são sensíveis, incluindo o Plasmodium falciparum.

A doxiciclina, por exemplo, é utilizada no tratamento de infecções de pele, respiratórias e sexualmente transmissíveis. A minociclina, por sua vez, é utilizada no tratamento da hanseníase e infecções de partes moles e osteomielites. A tigeciclina é utilizada no tratamento de MRSA. 

Efeitos colaterais

Os efeitos mais comuns são urticárias, exantemas, edema periorbitário e reações anafiláticas, além de fotossensibilidade, diarréia, vômitos e náuseas. As TTCs não devem ser administradas durante a infância ou em mulheres em período de gestação. Essa limitação está relacionada ao processo de quelação ocasionado pela afinidade do fármaco com os íons cálcio, prejudicando assim, a formação de dentes e ossos. 

Referências Bibliográficas

LOKESHWAR, B. L. Chemically modified non-antimicrobial tetracyclines are multifunctional drugs against advanced cancers. Pharmacological Research, v. 63, n. 2, p. 146–150, 2011.

PEREIRA-MAIA, E. C.; SILVA, P. P.; DE ALMEIDA, W. B.; et al. Tetraciclinas e glicilciclinas: Uma visão geral. Química Nova, 2010.

SAIKALI, Z.; SINGH, G. Doxycycline and other tetracyclines in the treatment of bone metastasis. Anti-Cancer Drugs, 2003.

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